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科研人員首次證實線粒體堿基編輯器會導致核基因組嚴重脫靶
發(fā)布日期： 2022-04-07 11:53:42 來源： 科技日報

日前，中國農(nóng)業(yè)科學院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所左二偉團隊與國內(nèi)其他科研單位合作，首次證實線粒體堿基編輯器(DdCBE)會導致核基因組嚴重的脫靶效應，因而醫(yī)學應用存在嚴重的安全風險。該研究對研發(fā)高效安全的線粒體堿基編輯器具有指導意義。3月18日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《細胞發(fā)現(xiàn)》(Cell Discovery)。

線粒體堿基編輯器是美國博德研究所2020年研發(fā)的一項基因編輯技術(shù)，它可直接針對雙鏈線粒體DNA，將C·G堿基對編輯為T·A堿基對。與作用于單鏈DNA的胞嘧啶堿基編輯器(CBE)不同，線粒體堿基編輯器可以在雙鏈DNA相應位點發(fā)生脫氨基作用，達到堿基編輯的目的。此前研究發(fā)現(xiàn)，胞嘧啶堿基編輯器會導致基因組范圍內(nèi)完全隨機無法預測的脫靶效應，由此引起人們對線粒體堿基編輯器安全性的關(guān)注。

該研究利用脫靶檢測技術(shù)GOTI (Genome-wide Off-target analysis by Two-cell embryo Injection)，分析了線粒體堿基編輯器對線粒體DNA和核DNA的影響，發(fā)現(xiàn)其在核DNA上產(chǎn)生了大量的基因組范圍內(nèi)的SNV脫靶效應，在線粒體基因組上發(fā)現(xiàn)了頻率較低的脫靶。與作用于單鏈DNA的胞嘧啶脫氨酶APOBEC1不同，線粒體堿基編輯器中的DddA是一種以雙鏈DNA為底物的獨特類型的胞嘧啶脫氨酶，這可能是線粒體堿基編輯器比胞嘧啶堿基編輯器會產(chǎn)生更多的SNV脫靶效應的原因。理論上，線粒體堿基編輯器會在N端線粒體靶向信號的引導下進入線粒體，然而結(jié)果表明，在哺乳動物細胞中，線粒體信號肽不能阻止線粒體堿基編輯器進入細胞核，導致其在核基因組上產(chǎn)生了嚴重的脫靶效應。

該研究得到了國家自然科學基金、國家科技重大專項研發(fā)計劃、中國科學院戰(zhàn)略性先導專項等項目的資助。(科技日報記者 馬愛平 通訊員 馬昕怡)

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