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人和哺乳動(dòng)物心肌再生能力缺失和心臟受損后強(qiáng)烈的纖維化反應(yīng)是心血管疾病治療面臨的瓶頸性問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)人類(lèi)的心臟產(chǎn)生類(lèi)似于斑馬魚(yú)、蠑螈等具有的完全再生能力是科學(xué)家們追求的夢(mèng)想。近日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院蔡衛(wèi)斌團(tuán)隊(duì)，研究揭示適度降低心率可通過(guò)改變心肌細(xì)胞的能量代謝模式，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖并促進(jìn)心臟再生。相關(guān)研究發(fā)表于《細(xì)胞報(bào)告》。

近十多年來(lái)，心臟再生領(lǐng)域已取得突破性進(jìn)展，動(dòng)搖了“哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞”的學(xué)術(shù)論斷。但在大多數(shù)時(shí)候哺乳動(dòng)物心肌再生能力依然十分有限，難以滿足臨床疾病治療的需要，找到臨床適用的、有效的誘導(dǎo)內(nèi)源性心肌細(xì)胞增殖和心臟再生的可靠策略仍是重大挑戰(zhàn)。

在該項(xiàng)研究工作中，蔡衛(wèi)斌團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)乳鼠與成年小鼠的心率與心肌增殖能力呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步對(duì)鼠源及人源心肌細(xì)胞進(jìn)行臨床常用降心率藥物的干預(yù)，證實(shí)在降低心肌細(xì)胞原有搏動(dòng)頻率的10%-20%，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還采用了體外物理電刺激方式改變心肌細(xì)胞搏動(dòng)，以排除藥物自身藥理作用的影響。

隨后在三種心肌損傷模型(乳鼠及斑馬魚(yú)心尖切除模型、成年鼠急性心肌梗死模型)中進(jìn)行正反驗(yàn)證，證實(shí)適度降低心率可重啟心肌細(xì)胞增殖進(jìn)而促進(jìn)損傷心臟的再生性修復(fù)。在機(jī)制探究中，RNA-Seq結(jié)果提示降低心率主要改變了心肌細(xì)胞中細(xì)胞周期與代謝相關(guān)基因的表達(dá)。系統(tǒng)性檢測(cè)細(xì)胞周期變化證實(shí)，降低心率主要上調(diào)了心肌細(xì)胞中Cyclin D1的表達(dá)，促進(jìn)G1/S期轉(zhuǎn)化，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期。

進(jìn)一步通過(guò)細(xì)胞能量代謝檢測(cè)，結(jié)合代謝組學(xué)及代謝流分析發(fā)現(xiàn)，降低心率使心肌細(xì)胞發(fā)生能量代謝重編程即能量代謝需求降低，而糖代謝相對(duì)增加;一方面糖代謝酶發(fā)揮非酶活性促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程，另一方面磷酸戊糖途徑被激活，以滿足增殖心肌細(xì)胞所需的生物合成代謝需求，共同促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖。

該項(xiàng)目揭示了心肌細(xì)胞持續(xù)節(jié)律性搏動(dòng)、獨(dú)特能量代謝模式及有限增殖能力這三大生物學(xué)特性的內(nèi)在聯(lián)系，即降低心肌細(xì)胞的搏動(dòng)速率，可影響其能量代謝模式，進(jìn)而促進(jìn)心臟再生。

據(jù)悉，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院教授蔡衛(wèi)斌、中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院教授曹楠、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院教授陳慧為該論文的通訊作者。中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院博士后譚靜、2019級(jí)博士生楊明為第一作者。(作者：朱漢斌)