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新進(jìn)展！胰腺癌躲避自我消化的謎團(tuán)終找到

發(fā)布日期： 2022-03-25 11:50:13 來源：中國科學(xué)報(bào)

近日，《自然—細(xì)胞生物學(xué)》刊發(fā)了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波研究員團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)科研成果，揭開了胰腺癌躲避自我消化的謎團(tuán)。

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是最主要的胰腺癌類型，其發(fā)生被認(rèn)為由炎癥所造成。然而，胰腺癌發(fā)生初期的炎癥成因并不清楚。胰腺細(xì)小腺管堵塞促使胰酶從腺管溢出，消化周圍自身組織，進(jìn)而引發(fā)炎癥，臨床急性胰腺炎即是明證，但這引出有關(guān)胰腺癌發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵性問題——極早期的胰腺癌細(xì)胞堵塞胰液腺管后，為什么沒有被胰酶所消化?

研究發(fā)現(xiàn)，作為一類自殺蛋白的gasdermin E(GSDME)分子，通常不在腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，而PDAC細(xì)胞卻高表達(dá)GSDME。更為意外的是，GSDME敲除的胰腺癌細(xì)胞能夠在小鼠皮下生長腫瘤，但在胰臟原位卻不長腫瘤。與皮下腫瘤生長不同，胰臟中快速增殖的腫瘤細(xì)胞堵塞或破壞了原本排列有序的腺管，腺管中溢出的胰酶會(huì)消化周圍包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞。

在這種充滿胰酶的環(huán)境中，只有能夠抵御胰酶消化的腫瘤細(xì)胞才能存活生長，該研究發(fā)現(xiàn)，正是GSDME幫助胰腺癌抵御了胰酶的消化。進(jìn)一步研究揭示，GSDME并不直接發(fā)揮對(duì)胰腺癌細(xì)胞的保護(hù)，而是通過協(xié)助一種被稱為Y-box binding protein-1(YBX1)的蛋白分子進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞大量生成黏蛋白，覆蓋在細(xì)胞表面，其黏性極強(qiáng)，能夠黏住胰酶，從而避免胰酶對(duì)癌細(xì)胞的消化。

黃波表示，該研究揭示了GSDME是免疫打孔蛋白能夠介導(dǎo)細(xì)胞死亡，胰腺癌細(xì)胞卻利用它為自身服務(wù)，模糊了免疫和非免疫界限;高度纖維化是胰腺癌的典型特征，癌結(jié)節(jié)阻塞胰腺管腔，胰酶對(duì)自身組織消化所引發(fā)慢性炎癥，可能是纖維化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素;激活GSDME的打孔活性或阻斷胰酶抵抗的通路是胰腺癌潛在的治療策略。

據(jù)悉，該研究得到了國家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目的支持。論文的通訊作者為黃波，該研究所助理研究員呂家迪、副研究員劉玉英和博士研究生莫斯棋為共同第一作者。(作者：張思瑋)