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感染性角膜炎是世界性的常見(jiàn)致盲眼病。若發(fā)生耐藥細(xì)菌感染，使用抗生素治療也難以見(jiàn)效，病情后期除了致盲，還可能危及患者生命。

6月上旬，科技日?qǐng)?bào)記者從浙江大學(xué)眼科醫(yī)院(浙大二院眼科中心)獲悉，由浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院周民研究員課題組與浙江大學(xué)眼科醫(yī)院院長(zhǎng)姚克教授團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)的近紅外光激活的新型銅源復(fù)合納米凝膠，治愈了一位13歲的耐藥菌感染性角膜炎患者。

超級(jí)病菌耐藥治療角膜炎亟須新手段

長(zhǎng)期以來(lái)，抗生素一直被不規(guī)范、大面積使用甚至濫用。這導(dǎo)致了越來(lái)越多、越來(lái)越強(qiáng)的對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌或真菌出現(xiàn)。目前，遏制細(xì)菌、真菌耐藥性已成為醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。針對(duì)耐藥菌感染的角膜炎，臨床中會(huì)使用萬(wàn)古霉素或那他霉素進(jìn)行治療，但效果有限。因此，人們迫切需要找到一種可快速治療損傷后角膜耐藥菌感染的藥物。

“浙江大學(xué)眼科醫(yī)院每年接收的細(xì)菌感染和耐藥菌眼部感染的患者大概近千例。”姚克介紹，其中發(fā)生抗生素耐藥的患者約占1/5，即使經(jīng)過(guò)治療，在這些患者中，也僅有約50%的患者視力可以達(dá)到0.3，約25%的患者視力低于0.1。

受臨床上使用的普通納米銀相關(guān)藥物及激光治療的啟發(fā)，近年來(lái)，該聯(lián)合團(tuán)隊(duì)致力于攻克相關(guān)難點(diǎn)，在利用金銀銅納米離子治療和修復(fù)耐藥菌性角膜潰瘍領(lǐng)域連續(xù)取得突破，研發(fā)出新一代納米凝膠。

周民說(shuō)，在角膜炎患者中，糖尿病患者由于生理代謝紊亂和功能失調(diào)，機(jī)體抵抗力減弱，其角膜病變主要表現(xiàn)為角膜上皮愈合延遲、水腫、潰瘍等癥狀，導(dǎo)致角膜損傷更難以愈合，容易繼發(fā)耐藥菌感染，更能檢驗(yàn)這款納米凝膠的有效性。

2020年，該聯(lián)合團(tuán)隊(duì)曾開(kāi)展小鼠實(shí)驗(yàn)，建立糖尿病小鼠耐藥菌感染性皮膚潰瘍和角膜炎模型。在糖尿病小鼠耐藥菌感染性角膜炎模型中，這款納米凝膠可在25天內(nèi)殺滅耐藥菌并恢復(fù)角膜組織的透明性。病理切片發(fā)現(xiàn)納米凝膠治療后的角膜炎癥細(xì)胞大量減少，角膜各層組織趨于完整。

“更重要的是，對(duì)小鼠的體內(nèi)毒性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)納米凝膠具有很高的生物安全性。”周民表示，經(jīng)過(guò)周密準(zhǔn)備，2021年11月，該成果的前期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。他們優(yōu)先遴選癥狀復(fù)雜、難治的患者，已先后招募10位患者參與臨床試驗(yàn)。

激光短暫激活金屬離子快速協(xié)同滅菌

納米凝膠中的不同成分，在治療中各擔(dān)任什么角色?記者了解到，這一納米凝膠的基質(zhì)成分主要為透明質(zhì)酸，被普遍應(yīng)用于外敷使用的藥膏、化妝品和美容用品，可使納米顆粒牢固地鎖定在傷口位置，同時(shí)兼顧傷口的保濕和保護(hù)。

“納米凝膠的核心部分，是團(tuán)隊(duì)研發(fā)的銅殼層包裹的中空金銀納米粒子。”周民解釋道，它們是納米凝膠通過(guò)光激活、快速殺滅耐藥菌的關(guān)鍵組件，其主要在耐藥菌膜破壞、活性氧的產(chǎn)生等多個(gè)途徑中發(fā)揮協(xié)同作用。

周民介紹，這款納米凝膠涂抹到患者傷口，藥物釋放涉及兩個(gè)過(guò)程：治療時(shí)，外部激光的短暫、溫和的激發(fā)，使得納米顆粒中的多種殺菌和促進(jìn)愈合的有效成分，如金屬離子、活性氧快速、大量釋放，迅速對(duì)耐藥菌的膜結(jié)構(gòu)以及內(nèi)在的微觀蛋白質(zhì)等層面進(jìn)行破壞，同時(shí)加快修復(fù)角膜缺損;在治療后，患者傷口處的納米顆?？删徛?、低量地釋放有效成分，以此來(lái)鞏固療效，同時(shí)阻止其他耐藥菌再次感染傷口。

使用方法簡(jiǎn)化多種制劑形式有望推廣

目前，該聯(lián)合團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備逐步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)研究規(guī)模，并繼續(xù)改進(jìn)技術(shù)。為適應(yīng)產(chǎn)業(yè)化，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備從兩個(gè)方面考慮優(yōu)化。嘗試在不改變?cè)袣⒕煞謼l件下，通過(guò)設(shè)計(jì)合成調(diào)控，使這款納米凝膠能夠不通過(guò)額外的近紅外激光激發(fā)即可以產(chǎn)生等同或者更優(yōu)的殺菌效果。

“另一種設(shè)計(jì)思路是，嘗試將納米凝膠設(shè)計(jì)成可通過(guò)日常的智能設(shè)備的光源，例如智能手機(jī)的手電筒，或者現(xiàn)有的眼科治療光源，來(lái)激發(fā)其殺菌作用。”周民說(shuō)，這將減少產(chǎn)業(yè)化或者臨床應(yīng)用時(shí)患者和醫(yī)院的額外負(fù)擔(dān)。

針對(duì)這一納米凝膠，目前聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室優(yōu)化合成流程的同時(shí)，已著手聯(lián)合藥企合作研發(fā)，有望形成批量化生產(chǎn)。

“除了凝膠制劑，我們希望開(kāi)發(fā)出噴霧制劑、眼藥水等其他制劑形式，以便未來(lái)患者在藥店購(gòu)買使用。”周民說(shuō)，通過(guò)后續(xù)臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，他期待這款納米凝膠能夠盡早獲批使用，為廣大患者降低治療成本、提高治療成功率。

記者 江 耘