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你可能想不到，腫瘤這個“窮兇極惡”的家伙細胞內(nèi)還有細菌。而且，這種獨特的胞內(nèi)菌控制著腫瘤細胞的行為，對癌癥轉移起著重要作用。

4月7日，西湖大學生命科學學院教授蔡尚課題組在《細胞》發(fā)表論文，首次證明乳腺癌組織中存在的胞內(nèi)菌，在生理狀況下對腫瘤轉移定植至關重要。該研究鑒定了腫瘤微環(huán)境中長期被忽視的新成分，揭示了影響腫瘤轉移的遺傳、表觀之外的新因素，并開拓了腫瘤研究新方向，為臨床控制腫瘤轉移提供了全新視角。

意外發(fā)現(xiàn)腫瘤胞內(nèi)菌

“發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)菌的確是個巧合。”蔡尚告訴《中國科學報》，“我們開始并未‘突發(fā)奇想’地認定腫瘤內(nèi)部存在細菌。”

和多數(shù)研究者一樣，蔡尚認為腫瘤內(nèi)部和人體組織相似，是無菌環(huán)境。

五六年前，蔡尚在美國斯坦福大學做博士后研究期間，探討某一腫瘤基因對腫瘤發(fā)展的作用時，曾做過一個小鼠模型——使用抗生素誘導，敲除某個基因，并借此弄清該基因在腫瘤發(fā)展中的作用。

“那時我們發(fā)現(xiàn)，用抗生素誘導敲除這個基因，的確抑制了腫瘤的轉移。”蔡尚補充說，“但奇怪的是，如果用了抗生素，在沒有誘導基因敲除的對照組，也能發(fā)現(xiàn)腫瘤轉移受到影響。”

也就是說，抗生素和腫瘤轉移之間似乎有某種關聯(lián)。這一現(xiàn)象讓蔡尚感到困惑，但當時并未對該問題深入追問。此后，他查閱相關文獻，發(fā)現(xiàn)早期文獻確實報道過抗生素有殺死腫瘤細胞的作用。

“但在實驗中，我們只看到肺轉移受到抗生素影響，原發(fā)灶的腫瘤生長其實并未受影響。”蔡尚說，“我當時突然想，腫瘤內(nèi)部會不會也存在細菌?但受認知局限、技術水平等多種因素影響，我當時并沒有得出扎實的結論。”

2017年蔡尚來到西湖大學，開始對“腫瘤里是否可能存在細菌，如果存在它到底有沒有作用”等問題展開研究。經(jīng)過不懈努力，蔡尚團隊用實驗證實了腫瘤胞內(nèi)菌的存在。

加深對腫瘤本質(zhì)的認知

證明了腫瘤胞內(nèi)菌的存在，接下來更重要的工作是探索腫瘤菌群的功能。

蔡尚團隊創(chuàng)新性地采取多種抗生素和多種方式的策略，來特異性地清除腫瘤菌群，從而進行腫瘤菌群功能研究。結果發(fā)現(xiàn)，利用尾靜脈注射ATBx復合抗生素和Doxycycline飲水只清除腫瘤菌群后，不影響腫瘤重量，而肺轉移卻顯著下降。

“利用無菌小鼠模型同樣驗證了這一點，這說明腫瘤菌群具有促進腫瘤轉移的生物學功能。”蔡尚說。

因為鑒定出來的多數(shù)是胞內(nèi)菌，同時考慮到轉移是個多步驟的過程，包括從原位遷移進入血管、循環(huán)腫瘤細胞通過血液到達遠端器官及遠端定植生長，研究人員假定腫瘤組織中的胞內(nèi)菌會和腫瘤細胞一起遷移到遠端器官并影響轉移，通過染色、透射電鏡觀察并對細菌進行16S建庫測序研究。

“生物信息數(shù)據(jù)分析結果提示，早期肺轉移的細菌可能仍帶有原位腫瘤的菌群特征，而隨著腫瘤的進一步發(fā)展，開始受肺部微環(huán)境的影響。”論文共同第一作者、西湖大學生命科學學院博士后付愛坤對《中國科學報》說。

通過實驗，研究人員看到循環(huán)腫瘤細胞能攜帶腫瘤菌群到達遠端器官，而回輸這些腫瘤菌群，不影響腫瘤原位生長，但顯著促進腫瘤轉移，甚至讓弱轉移的腫瘤類型也能夠大量轉移。

“結合抗生素清除實驗，我們證明了腫瘤菌群在生理狀態(tài)下促進轉移的功能。”付愛坤說。

腫瘤治療的潛在方向

腫瘤細胞在轉移過程中，尤其是在循環(huán)系統(tǒng)中，會經(jīng)歷“液流剪切”的壓力，這容易引起細胞死亡。“腫瘤細胞轉移必須進入血液系統(tǒng)，但血流系統(tǒng)存在一種‘液流壓力’(機體內(nèi)奇妙的防轉移機制)，會導致超過99%的腫瘤細胞死亡。”蔡尚說。

為進一步探討腫瘤菌群對于促進腫瘤細胞轉移的機制，該團隊利用單細胞測序分析，找到細菌入侵腫瘤細胞之后，特異性地上調(diào)液流剪切壓力通路。體外構建液流壓力系統(tǒng)及體內(nèi)尾靜脈回輸實驗證明，經(jīng)歷壓力之后，入侵細菌的細胞比對照組的細胞具有更高的存活能力。

實驗表明，如果細菌侵入腫瘤細胞，它可以給腫瘤細胞提供很強的保護作用。腫瘤細胞面臨液流壓力時，生存能力會提高5至10倍，其遠端存活概率大大提高。

“細菌入侵重塑了腫瘤細胞的細胞骨架，以此來抵抗液流壓力。”蔡尚解釋說，“這些細菌其實對腫瘤是有幫助的，能幫助腫瘤擴散轉移。”

研究團隊還收集了配對乳腺癌病人的腫瘤組織、癌旁組織和淋巴結組織，并測序分析菌群的組成，結果顯示，小鼠乳腺癌組織和人乳腺癌組織具有相似的微生物譜和動態(tài)變化。也就是說，“人類乳腺癌菌群可能在癌癥發(fā)生和進展中起著相似的作用”。

蔡尚認為，除了眾所周知的遺傳、表觀遺傳和基質(zhì)微環(huán)境因素外，宿主微生物群作為一種不可忽視的機體組成部分，在調(diào)節(jié)癌癥易感性和腫瘤進展方面是一種至關重要的介質(zhì)。“它們的存在為癌癥生物學研究增加了另一層復雜性。”

論文審稿人評價說，“這項研究非常及時，也非常關鍵，回答了領域里的重要問題。”使用抗生素特異性地清除腫瘤菌群，顯著降低腫瘤轉移但不影響腫瘤生長。研究在機制上證明胞內(nèi)菌可以調(diào)節(jié)宿主細胞的骨架，抵抗宿主細胞在循環(huán)系統(tǒng)中的液流壓力，從而促進癌細胞的存活，為深入理解腫瘤轉移提供了新見解，也為臨床上治療乳腺癌開辟了全新的思路。

“這是個新興領域，我們發(fā)現(xiàn)的可能只是冰山一角。”蔡尚說，“這項研究加深了對腫瘤本質(zhì)的認知，同時會吸引更多研究者關注這一方向。如果人們能調(diào)控這些菌群的話，會為腫瘤治療提供一個潛在的方法。”(作者：張雙虎 )