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到今天為止，我們還不能夠?qū)σ粭l染色體進(jìn)行直接測(cè)序。人類基因組草圖的繪就是一個(gè)里程碑，但在探索人類自身奧秘的進(jìn)程中，這只是一個(gè)開始，未來之路并不平坦。

汪強(qiáng)虎 南京醫(yī)科大學(xué)生物信息系主任

編者按 2001年2月15日， 由中、美、日、德、法、英等6國(guó)科學(xué)家和美國(guó)塞萊拉公司聯(lián)合繪制的人類基因組草圖及初步分析結(jié)果，在國(guó)際期刊《自然》上正式公布。基于人類基因組草圖，計(jì)算生物學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)等不斷發(fā)展，讓更多人因此而受益。

在人類基因組草圖發(fā)表20周年之際，本報(bào)推出專版，回顧這一偉大科學(xué)工程，并細(xì)數(shù)我國(guó)在這一領(lǐng)域做出的努力、取得的成果。

現(xiàn)在，距離人類基因組草圖公布已經(jīng)過去近20年。2001年2月15日， 中、美、日、德、法、英等6國(guó)科學(xué)家和美國(guó)塞萊拉公司聯(lián)合發(fā)表“人類基因組計(jì)劃”的結(jié)果——人類基因組草圖及初步分析，這也是有史以來最準(zhǔn)確、最完整的脊椎動(dòng)物基因組序列。

人類基因組草圖的繪就，不僅是人類探索生命奧秘的一個(gè)重要里程碑，也成為遺傳基因醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)開啟的標(biāo)志。

“人類基因組計(jì)劃”破譯“生命天書”

上世紀(jì)50年代以后，隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)了基因的本質(zhì)。從此，人類就幻想著有朝一日能解開遺傳基因的密碼，徹底改變對(duì)一些疾病的預(yù)防、診斷和治療的方式，甚至實(shí)現(xiàn)對(duì)基因的改造重組。

但是，想要破譯基因這本蘊(yùn)藏著生命奧秘、決定人生老病死的“天書”并不容易。人類基因組約含6萬到10萬個(gè)基因，由約30億個(gè)堿基對(duì)組成，分布在細(xì)胞核的23對(duì)染色體中。

“到今天為止我們還不能夠?qū)σ粭l染色體進(jìn)行直接測(cè)序。”南京醫(yī)科大學(xué)生物信息系主任汪強(qiáng)虎教授說，“人類基因組計(jì)劃”實(shí)際上就是由復(fù)雜到簡(jiǎn)單，再由簡(jiǎn)單回歸復(fù)雜的一個(gè)過程。

汪強(qiáng)虎告訴記者，“人類基因組計(jì)劃”在對(duì)人類基因進(jìn)行測(cè)序時(shí)采用了兩種策略：一是層次測(cè)序策略，即先把基因組拆分成大片段并一一克隆，隨后再將各個(gè)克隆片段分別打碎成小片段，測(cè)序后再組裝拼接起來，這是6國(guó)科學(xué)家所采取的策略;二是美國(guó)塞萊拉公司提出并采用的全基因組鳥槍法，這種方法繞過大片段連續(xù)克隆系統(tǒng)的構(gòu)建，把基因組直接打散成小片段并隨機(jī)測(cè)序，然后利用計(jì)算機(jī)算法進(jìn)行組裝。

以今天的眼光來看，2001年公布的人類基因組草圖顯然還有很多不足，但是它對(duì)人類分子生物學(xué)的發(fā)展起到了巨大推動(dòng)作用。

在人類基因組測(cè)序剛起步的時(shí)候，用的是凝膠電泳法，基本上還是手工運(yùn)作的。20世紀(jì)90年代中期，毛細(xì)管電泳儀技術(shù)的誕生，使得測(cè)序的速度大大加快，這種儀器一天就可以測(cè)出100萬個(gè)堿基對(duì)的序列。而塞萊拉公司提出的全基因組鳥槍法，則更加簡(jiǎn)單、高效且成本低廉，發(fā)展成為目前通行的測(cè)序方法的雛形。

“目前，第三代測(cè)序技術(shù)納米孔測(cè)序已經(jīng)誕生。”汪強(qiáng)虎介紹，它靠檢測(cè)單個(gè)DNA分子通過膜上的納米孔時(shí)電流的變化，對(duì)DNA進(jìn)行測(cè)序。

“納米孔測(cè)序技術(shù)可以獲得包含數(shù)十萬個(gè)堿基對(duì)的‘超長(zhǎng)讀取’，這樣的長(zhǎng)度可以跨越覆蓋整個(gè)重復(fù)區(qū)域，從而繞過了一些復(fù)雜的挑戰(zhàn)。”汪強(qiáng)虎告訴記者，測(cè)序技術(shù)的長(zhǎng)足進(jìn)步，讓那此曾經(jīng)被認(rèn)為十分棘手的重復(fù)序列檢測(cè)，變得易如反掌。

測(cè)序只是個(gè)開始還有“缺口”待補(bǔ)

破譯人類遺傳密碼不僅被認(rèn)為是達(dá)爾文時(shí)代以來生物學(xué)領(lǐng)域最重大的事件，同時(shí)也被認(rèn)為是人類歷史上最重要的科研工程。

按照設(shè)想，堿基對(duì)測(cè)序完畢之后，科學(xué)家將分析堿基對(duì)如何組成基因以及各種基因有什么功能。弄清全部基因的位置、結(jié)構(gòu)和功能，將為人類征服多種疑難雜癥鋪平道路。

但是，當(dāng)人類基因組測(cè)序完成10年之后，人們?cè)O(shè)想的精準(zhǔn)醫(yī)療并沒有如約到來，科學(xué)家還在不斷為人類基因組序列“打補(bǔ)丁”，同時(shí)，參考基因組還需要不定期地更新，這項(xiàng)工作由基因組參考聯(lián)盟(GRC)負(fù)責(zé)，2013年，GRC發(fā)布了最新的人類參考基因組GRCh38。

去年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)宣布，終于獲得了人類X染色體的完整的、無間隙的、端對(duì)端的序列信息。

汪強(qiáng)虎認(rèn)為，人類基因組圖譜的繪就是一個(gè)里程碑，但在探索人類自身奧秘的科學(xué)進(jìn)程中，它僅僅是一個(gè)開始，未來之路并不平坦。

對(duì)于科研工作者來說，潛在的挑戰(zhàn)依然存在。比如，1號(hào)染色體和9號(hào)染色體的重復(fù)DNA片段比X染色體上的要大得多?？茖W(xué)家接下來計(jì)劃繼續(xù)努力彌合更多未知的“缺口”區(qū)域。

承擔(dān)1%的任務(wù)換來技術(shù)飛速進(jìn)步

值得注意的是，在號(hào)稱“生命天書”的人類基因序列草圖中，1%的工作——3號(hào)染色體上的3000萬個(gè)堿基對(duì)的測(cè)序工作由中國(guó)完成。

汪強(qiáng)虎說，這1%得來并不容易，像德國(guó)和法國(guó)這樣的發(fā)達(dá)國(guó)家也只是承擔(dān)了約2%—3%的任務(wù)，而且中國(guó)是唯一一個(gè)參與其中的發(fā)展中國(guó)家。

當(dāng)年，在被譽(yù)為生命科學(xué)“研究圣地”的英國(guó)桑格基因組研究中心門前曾貼著一張海報(bào)，上面寫著：“buy one or get one free?”意為即使要花錢，也必須選擇參與進(jìn)來，而不是等待一個(gè)免費(fèi)共享的結(jié)果。這句話極大地觸動(dòng)了楊煥明、汪建等科學(xué)家。

1997年11月，中國(guó)遺傳學(xué)組青年委員會(huì)第一次會(huì)議在張家界召開，在這次會(huì)議上，楊煥明、汪建等人商量要加入“人類基因組計(jì)劃”，推動(dòng)中國(guó)基因組科學(xué)的發(fā)展。在中國(guó)科學(xué)院和國(guó)家南、北方基因組中心同行以及中國(guó)科學(xué)院遺傳所的大力支持下，中國(guó)科學(xué)院遺傳所人類基因組中心1998年8月成立，并于次年6月正式向美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院提出中國(guó)加入“人類基因組計(jì)劃”的申請(qǐng)。1999年7月8日，“人類基因組計(jì)劃”網(wǎng)站公布了中國(guó)1%申請(qǐng)成功的消息。

楊煥明、汪建等人帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)聯(lián)手向這一生命科學(xué)的高峰發(fā)起沖刺。中國(guó)專家組每天測(cè)序量達(dá)到200萬對(duì)堿基，在不到半年的時(shí)間里，他們就保質(zhì)保量并提前完成了任務(wù)。這充分體現(xiàn)了中國(guó)對(duì)人類所負(fù)的責(zé)任，也體現(xiàn)了我國(guó)參與國(guó)際科研重大項(xiàng)目的積極態(tài)度。汪建曾對(duì)媒體表示：“中國(guó)雖然只做了1%，但意義重大。中國(guó)科研人員在測(cè)序過程中，不僅增加了設(shè)備，而且培養(yǎng)了技術(shù)。”

通過參與“人類基因組計(jì)劃”，中國(guó)科學(xué)家得以在短時(shí)間內(nèi)學(xué)習(xí)并追趕發(fā)達(dá)國(guó)家的先進(jìn)生物技術(shù)，又先后完成了水稻基因組、SARS冠狀病毒的基因組研究，以及對(duì)熊貓、家豬、家雞、家蠶等動(dòng)物基因組的測(cè)序工作，使我國(guó)的基因組研究得以躋身世界前列。

本報(bào)記者 張 曄