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醫(yī)脈通編輯整理，經(jīng)陸菊明教授審核發(fā)布。

(相關(guān)資料圖)

胰島素抵抗是2型糖尿?。═2DM）的根本病理生理機(jī)制，也是導(dǎo)致心血管疾病、脂肪肝等諸多代謝紊亂的共同土壤，治療應(yīng)從源頭做起。那么，哪些藥物可以有效治療胰島素抵抗呢？

2022年10月15日，在由中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌代謝分會(huì)主辦的“第十三屆重陽(yáng)內(nèi)分泌代謝峰會(huì)”線上會(huì)議上，解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科陸菊明教授以“胰島素抵抗的藥物治療”為題帶來(lái)精彩的學(xué)術(shù)講座，為大家盤點(diǎn)了三種可有效治療胰島素抵抗的降糖藥物。

專家介紹

陸菊明 教授

·解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師；

·北京高血壓防治協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)；

·曾任中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員；

·解放軍醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)主任委員

「胰島素抵抗」——高血糖及諸多代謝紊亂的“共同土壤”

陸菊明教授指出，胰島素抵抗是由遺傳和環(huán)境因素所引起的機(jī)體對(duì)胰島素生理作用的反應(yīng)性降低，表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用率的下降。證據(jù)顯示，胰島素抵抗是T2DM的根本病理生理機(jī)制，是β細(xì)胞功能衰竭的源頭，并且可貫穿自然病程的始終。

圖1 胰島素抵抗是T2DM的根本病理生理機(jī)制

此外，胰島素抵抗是導(dǎo)致諸多代謝紊亂（如心血管疾病、脂肪肝、多囊卵巢綜合征等）的共同土壤。治療胰島素抵抗才能從根源上解決上述疾病。

圖2胰島素抵抗是高血糖及諸多代謝紊亂的共同土壤

治療胰島素抵抗——三種藥可“釜底抽薪”

目前，可供臨床應(yīng)用的“胰島素抵抗治療藥物”，主要包括二甲雙胍、噻唑烷二酮類（TZDs）以及降糖新藥西格列他鈉。

1.二甲雙胍

二甲雙胍除外具有安全性良好、降糖療效顯著等特點(diǎn)，還能帶來(lái)改善機(jī)體胰島素敏感性、提高外周組織葡萄糖利用等益處。

圖3 二甲雙胍通過(guò)多重機(jī)制降糖，包括改善胰島素敏感性

“激活A(yù)MPK”是二甲雙胍增加胰島素敏感性的主要機(jī)制，在肝臟可減少糖異生、增加肝臟的胰島素敏感性；在肌肉，可增加肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取。

圖4 二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK增加胰島素敏感性

2.吡格列酮

TZDs可通過(guò)減輕胰島素抵抗保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，主要作用機(jī)制：通過(guò)增加細(xì)胞核特異性受體，主要是過(guò)氧化增殖子活化受體r（PPARr）在基因和分子水平調(diào)控與葡萄糖和脂肪等代謝有關(guān)酶和蛋白質(zhì)的表達(dá)而發(fā)揮作用，包括肌肉和脂肪細(xì)胞糖原合成酶、脂蛋白脂酶、葡萄糖激酶以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4。

圖5 TZDs通過(guò)減輕胰島素抵抗保護(hù)胰島β細(xì)胞功能

吡格列酮是PPARr和PPARα雙激動(dòng)劑，于1999年獲FDA批準(zhǔn)上市，是目前國(guó)際和國(guó)內(nèi)的主要TZD藥物，證據(jù)顯示其可能包括如下藥物特性：

?吡格列酮改善胰島β細(xì)胞功能：ACT-NOW研究提示，吡格列酮可改善胰島β細(xì)胞功能，預(yù)防糖尿病的發(fā)生。

?吡格列酮可通過(guò)激活PPARα調(diào)節(jié)血脂譜（與羅格列酮相比，可降低甘油三酯、降低LDL-C、增加HDL-C）。

?吡格列酮可改善脂代謝，促使脂肪重新分布，減少內(nèi)臟脂肪。

?吡格列酮表現(xiàn)出對(duì)腦卒中和心梗的二級(jí)預(yù)防作用：一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照、雙盲多中心研究（IRIS）顯示，沒(méi)有糖尿病但有胰島素抵抗的患者，治療4.8年后，吡格列酮組復(fù)發(fā)性卒中和心血管（CV）事件下降24%，胰島素抵抗指數(shù)下降24%。

?延緩糖尿病進(jìn)展作用：對(duì)比各類降糖藥的預(yù)防和延緩疾病進(jìn)展療效發(fā)現(xiàn)，吡格列酮可降低糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)度達(dá)72%。

?延緩β細(xì)胞功能衰竭，推遲胰島素依賴治療時(shí)間：推遲胰島素使用時(shí)間超過(guò)3年，聯(lián)合二甲雙胍，推遲永久性胰島素依賴治療時(shí)間達(dá)1.24年。

?減少微量白蛋白尿：吡格列酮治療T2DM患者尿白蛋白/肌酐比值顯著降低。

不過(guò)，陸菊明教授提醒：在臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)將TZD的副作用考慮在內(nèi)，如體重增加、水鈉潴留、增加心衰、骨折風(fēng)險(xiǎn)等。

吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合：增敏作用1+1>2

研究已證實(shí)，吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，通過(guò)機(jī)制互補(bǔ)可覆蓋更多靶器官以改善胰島素抵抗，并且持久控糖。

圖6 吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮協(xié)同作用

3.西格列他鈉

西格列他鈉屬于PPAR全激動(dòng)劑，能夠激活體內(nèi)PPARα、PPARδ和PPARγ三個(gè)功能不同，可分別調(diào)控糖、脂及能量代謝的PPAR受體亞型，發(fā)揮全身胰島素增敏效應(yīng)、改善糖脂/能量穩(wěn)態(tài)的作用。

圖7 PPAR存在三種亞型，作用于不同靶器官

總結(jié)

在本次講座中，陸菊明教授由機(jī)制到療效對(duì)能夠有效治療胰島素抵抗的藥物進(jìn)行了盤點(diǎn)，再次強(qiáng)調(diào)了對(duì)于高血糖、脂肪肝等諸多代謝紊亂共同土壤——胰島素抵抗管理的重要性，以期為臨床用藥提供參考。